“阿昔洛韦”——
普通药物莫大意 特殊情况需重视
引言
尿液里竟发现这么多“针”!是什么结晶呢?什么疾病?什么原因?这引起了我们检验者的关注,通过与临床医生沟通,查阅文献,请教专家及做相关试验,最后水落石出。敬请关注“有温度的检验人”系列报道。
01简要病史
图1 患者血细胞分析检测图片
图2 患者肝肾功能检测图片
查体:BP:119/79mmHg,嗜睡精神差,言语基本清晰,对答切题,记忆力、定向力、理解力、计算力、判断力粗查基本正常,双侧眼裂对称,视野粗测未见缺损,双眼睑无下垂,眼球未见异常凸出或凹陷,眼球各方向活动到位,无眼震及复视,双侧角膜反射正常,双瞳孔等大等圆,直径3mm,直、间接光反射灵敏,调节反射、辐凑反射无异常;四肢肌力及肌张力正常,指鼻试验、跟膝胫试验、轮替动作均稳准,闭目难立征试验无法查体,各腱反射正常,深浅感觉均正常,双侧病理征阴性,颈抵抗,脑膜刺激征阳性。双肺呼吸音清,未闻及明显干湿性啰音,心率:90次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,双下肢无浮肿。
患者既往体健,无高血压、糖尿病、心脏病病史。
辅助检查: 2022年12月11日我院行头颅CT:未见明显异常,实验室血细胞分析、肝肾功能检测结果基本正常,如图(1-2)。脑脊液外观清亮透明,WBC少。根据相关检查结果,该患者被初步诊断为病毒性脑膜炎、视神经损伤、肺部感染、高血压。为控制病情发展,自11日住院后连续使用阿昔洛韦500mg,Qdh,同时使用丙戊酸钠0.8g以4mL/h泵入。19日尿常规检验结果:KET:3+,PRO:±、BLD:─、LEU:2+,NIT:1+,仪器采集图片和显微镜镜检均可见大量针状不明结晶,形态酷似络氨酸结晶,如图(3-6)。
图3、4 患者尿液仪器采集图片
02实验分析
“针状结晶”,在我们的实际工作中还未曾遇到过,在尿液结晶图谱中、室间质评图片中看到过的针状结晶即酪氨酸结晶,难道此例患者尿液中的结晶是酪氨酸结晶?但文献中报道的酪氨酸结晶见于急性重型肝炎、急性磷中毒、糖尿病性昏迷、白血病或伤寒等与此患者病史不相符。根据形态学特点、相关资料 [1] 以及药物治疗情况、请教专家(北京协和医院检验科张时民教授,南方医科大学南方医院检验科闫立志教授),初步判断此结晶为罕见的阿昔洛韦结晶。
经与临床沟通,次日留取晨尿约400mL复查尿常规,仍可见大量上述结晶,分装四支10ml玻璃管中进行试验,分别放置24室温小时后观察,放置2-8℃冰箱放置半小时后观察,分别加入浓盐酸(浓度38%)、KOH(浓度85%)、冰乙酸(17.5mol/L)后观察,加热60℃后观察,如图7,结果见表1。
表1 不同实验条件下的结晶结果
与临床沟通后立即停药,嘱患者大量饮水,当日做双肾彩超,未发现异常病变。患者经积极治疗后,尿液开始恢复,12月18日复查尿液,偶见散在的结晶,12月19日至23日连续监测尿液均正常,UREA、 CREA均正常,患者病情稳定后出院。
03 知识拓展
尿液有形成分中,临床医师更关注细胞和管型的出现,很少关注尿液结晶检出的意义。而检验人员对尿中结晶的关注度也多限于生理性结晶及病理性结晶,尿液中的药物结晶也仅限于磺胺类药物结晶。由于现代临床治疗药物中有许多化学制剂,例如各种抗菌药物、抗病毒药物等,其中一些会导致尿液中出现罕见的药物结晶,如青霉素、阿莫西林、茚地那韦以及阿昔洛韦结晶等。这些药物结晶十分罕见,我国很少有人了解或研究,但其可对患者肾功能造成影响,如形成结石,导致血尿,严重者可造成急性肾损伤,因此应引起注意。
据文献报道,阿昔洛韦结晶为无色、透明、细针状晶体,晶体两端或为尖锐、或为钝头状,在偏振光显微镜下可显示为红绿双色折射现象 [1] 。图3-6是该患者尿沉渣中发现的阿昔洛韦结晶,其形态呈长短不一的细针状、薄板、窄板状,无色,有折光性结晶体;结晶呈散在分布,也出现成堆、成束状分布。阿昔洛韦是人工合成的核苷类抗病毒药,通过选择性抑制和灭活病毒DNA多聚酶阻断病毒DNA的合成发挥作用,对单纯性疱疹病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型及带状疱疹病毒(VZV)均有抑制作用。主要用于治疗HSV感染、VZV感染等。阿昔洛韦在体内被吸收后,主要通过肾脏排泄,45%~79%的药物以原形由尿排泄,由于该药在尿液中溶解度低,静脉给药时若滴速过快或输入过量均可引起肾小管内结晶沉淀,导致肾小管堵塞,严重时可引起急性肾功能衰竭 [2] 。因此,用药期间应同步进行尿沉渣检查,以及时发现药物结晶,有助于避免药物导致的肾毒性副作用发生。
尿液中发现阿昔洛韦结晶的案例,在国外有较多病例报道,但在我国报道罕见。我国有许多文献或病例报告,一般都提及到患者出现蛋白尿、血尿、SCr升高、尿量减少等各种问题,并被确认为应用阿昔洛韦药物后导致的急性肾功能损伤或衰竭 [3-4] ,提及尿液中出现阿昔洛韦结晶的罕见,仅有一篇文献报道患者在入院治疗前实验室检查BUN和SCr水平轻度异常。同时使用的药物有注射用阿昔洛韦、甲钴胺片、维生素B1片和头孢他啶。住院后尿中发现阿昔洛韦结晶,且发现结晶后BUN和SCr呈上升趋势,该患者肾功能的改变与使用阿昔洛韦的时间具有一定的关联性,并与国外相关病例报道中出现的SCr升高情况相同。我院发现的本例患者尿液中虽然出现了大量结晶,但BUN和SCr基本正常,和以往报道不同,说明出现大量阿昔洛韦结晶不一定至肾损伤。
许多结晶体,特别是药物结晶,例如阿莫西林结晶、尿酸钠结晶、酪氨酸结晶和放射用的造影剂结晶等多为针状结晶,往往形态难以辨别。此病例患者未使用阿莫西林,也没有做放射检查,因此可以排除阿莫西林结晶;尿酸钠结晶也是一种针状结晶,但多较短,呈细小的棱柱或针状,且为生理性结晶,与阿昔洛韦结晶相似之处是加热60℃可溶解,加氢氧化钾溶解,但是加盐酸后可转化为尿酸结晶,此患者尿液加盐酸溶解后没有出现尿酸结晶,以此鉴别。
酪氨酸结晶细如毛发,可弯曲,多为棕红色、咖啡色或黑色,可以通过形态辨认初步排除,还可以通过酪氨酸定性实验排除,与阿昔洛韦结晶相似之处是加热60℃可溶解,加氢氧化钾溶解,但不溶于乙酸。因此我们确定该患者尿液中出现的结晶即为阿昔洛韦结晶。我国国家药品监督管理局在阿昔洛韦制剂药品说明书中增加了黑框警告,明确指出阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭 [5] 。肾损伤患者在接受阿昔洛韦治疗时可造成死亡,要求监测尿常规和肾功能变化。鉴于应用阿昔洛韦药物治疗过程中,可能导致急性肾损伤、血尿和尿结晶等不良反应。
因此建议:在使用阿昔洛韦治疗前应仔细询问患者有无此类药物过敏史和有无肾脏损伤;不超说明书范围使用;严格掌握用法、用量,静脉给药时避免滴速过快,浓度过高,避免与其他肾毒性药物合用;进行肾功能检查,关注BUN和SCr水平的变化,同步进行尿沉渣检查,注意血尿和结晶尿的出现;使用阿昔洛韦治疗应同时大量饮水,以利于尿液排出;检验人员应了解该结晶的形态特点,提高判断能力,针对阿昔洛韦治疗患者,应强调显微镜检查的重要性,同时密切关注患者的尿常规和肾功能变化;偏振光显微镜检查可能是鉴别阿昔洛韦结晶的重要方法,实验室应配置这种显微镜;发现不明结晶时应及时与临床医师沟通,了解药物使用情况,查看药物不良反应;临床医师更应注意阿昔洛韦的合理使用,降低不良反应发生及导致出现肾损伤的风险,确保用药安全。
04参考文献
[1]LYON A W,MANSOOR A,TROTTER M J. Urinarygems:acyclovir crystalluria[J]. Arch Pathol Lab Med,2002,126(6):753-754.
[2] 黄河. 临床阿昔洛韦导致急性肾功能损害2例的分析[J]. 医学信息(下旬刊),2010,23(5):135.
[3] 魏炯,胡爱琼. 阿昔洛韦致急性肾功能衰竭25例临床分析[J]. 四川医学,2013,34(5):676-678.
[4] 刘昌华,高波,陈蕊,等. 阿昔洛韦致急性肾损伤6例病理特点与临床分析[J]. 交通医学,2014,28(3):210-213.
[5] 房启麟,孙彬,李晓龙. 药物制剂的研究开发现状及展望[J]. 黑龙江医药,2011,24(5):803-804.
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文/图:李满桂 金晓红
审核:李南飞 阿尖措 李翔